観察研究チェックリスト

研究デザインに特徴的な留意事項

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症例集積研究

比較対照のない症例報告や症例集積研究のこと。
新規の発見や将来の研究に向けた仮説づくりに有用だが、役立つ症例報告とするには既報告との相違点・類似点を明確に示すことが重要である。
対照が研究計画の時点では設定されていないため、「要因とアウトカムとの関係」や「治療・予防法の効果」を明らかにすることはできない。

チェック項目

既報告との相違点や類似点が明確に示されているか。

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横断研究

同一時期に多くの研究対象者から複数種のデータを採取し、データ種間の相関を見る研究。
原因と結果、すなわち曝露因子とアウトカムが同時に（一時点で）評価されており、どちらが先に起こっているかが不明なため、因果関係を示唆することはできず、相関や関連性のみ評価可能である（A associates B, A is related with Bのような言い方は良いが、A causes B, A is a risk factor for B のような表現はできない）。

‡事例（クリックして表示）

事例

今年行われた健康診断で、測定されたBMIと本人が申告した睡眠の習慣との関連を調査する。
（⇒アンケート調査など本人の申告データは曝露がアウトカムより先に起こっているかどうかを客観的に評価できないため、横断的データとみなされる。症状や検査値などから疾患の診断予測を行うような研究も、症状が起こっているときや検査が行われた時にはすでに対象となる疾患に罹患しているため、横断研究となる）

チェック項目

データを取得する時点が一時点（追跡なし）か。

結果の記載時、曝露因子とアウトカムの相関や関連性以外に、因果関係をほのめかすような記載ができない事を理解しているか。

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前向きコホート研究

調査開始時点でアウトカムの起こっていない集団を追跡調査し、開始時点における形質や治療の程度や有無（曝露の有無、疾病・状態など）と追跡開始後に発生したアウトカムとの関連を見る研究。曝露がアウトカムより先に起こることにより、因果関係の評価が可能である。
研究開始後にデータを収集する研究であり、組み入れ・除外基準や測定項目、追跡方法（間隔・期間等）はあらかじめ計画しておく必要がある。
前向きに追跡するため、発症率の低いアウトカムを用いる場合は注意を要する。追跡期間が長くなる、あるいは必要症例数が多くなる等、研究の実現が困難となり、適さなくなることも多い。
研究目的の追加データを収集する必要がなく、データが診療資料等のみであれば、後ろ向きのデータ利用のみの研究（後ろ向きコホート研究など）での実施を検討する。
追加データを収集し、それに伴う侵襲がある場合は介入研究に該当する場合もあるので注意が必要。
曝露の状態が追跡中に変化する場合は、曝露の変化を無視する、変化時に追跡を終了する（中途打ち切り、Censoring）等、解析を始める前に決めておく必要がある。（‡解説2の例参照）
一方、曝露が追跡開始時点（ベースライン時点）で定義されておらず、追跡開始後のデータで曝露を定義する場合は、曝露が発生する前のデータを曝露ありと定義することで不死身時間バイアス（immortal time bias）が起こる可能性がある。
治療効果を調べる研究で、治療の状態（曝露状況）が時間とともに変化する場合、変化を無視した解析はアウトカムに影響を及ぼすことがあるので、統計解析手法についてできる限り専門家に相談し計画するべきである。

‡事例（クリックして表示）

事例

心筋梗塞発症後の患者を追跡し、2年間の心血管イベント発症リスクについてスタチン服用継続群と非服用群とを比較する研究。
（⇒追跡開始時にスタチンを服用していた患者の休薬やコンプライアンス不良例は、アウトカムに影響を与えることが想定されるので、統計解析手法について専門家に相談し計画するべきである）

‡解説2（クリックして表示）

例

心房細動の患者を対象に、ワルファリンの生命予後への影響と直接経口抗凝固薬（DOAC）の生命予後への影響とを比較検討する研究で、心房細動と診断された時点ではワルファリンを使用していたが、ワルファリン開始半年後にDOACに変更した。診断時点をベースラインとする場合、この研究対象者はワルファリン群に分類されてしまう。追跡終了時点に変更を考慮してDOACに切り替わった時点で追跡を打ち切る方法と、変更を無視してアウトカムが観察されるまで追跡する等の方法が考えられる。

チェック項目

前向きにデータを収集する（後ろ向きでない）理由を説明できるか。

侵襲を伴う追加データを収集することは無いか。

測定項目や追跡方法（間隔・期間等）をあらかじめ計画したか。

解析に用いる曝露の有無（状態）は追跡開始時点（ベースライン時点）の状態で定義されているか？

曝露の状態が追跡中に変化する場合、統計解析について専門家に相談したか？

×

不死身時間バイアス

観察開始の後、一定期間を経て曝露が初めて発生する場合、曝露が初めて発生する以前の期間においてアウトカムが起き得ない期間が存在することによるバイアス。例えば、糖尿病罹患後3年目に初めて新規治療を開始した。この治療を開始する前3年間を当該治療により生存できた期間として解析をしてしまうと、治療効果が過大評価されてしまう。観察開始後、曝露が発生するには一定期間追跡され続ける必要があり、追跡されるには生存していなければならない（不死身でなければならない）ことから命名された。
不死身時間バイアスを回避する方法として、観察開始からの一定期間（ランドマーク時点までの期間）を曝露を定義する時間（すなわち、ランドマーク時点前に要因や介入が発生した場合のみ「曝露あり」と判定する）、それ以降の期間をアウトカムについて比較する期間とするランドマーク解析や、曝露が発生する前の時間は曝露なしとし、発生した時点以降のみを曝露ありとして解析を行う時間依存型共変量を考慮した生存時間解析などが提案されている（参考資料3、参考資料5）。

‡事例（クリックして表示）

事例1

心房細動の患者を対象に、ワルファリンの生命予後への影響と直接経口抗凝固薬（DOAC）の生命予後への影響とを比較する研究で、心房細動と診断された時点ではワルファリンを使用していたが、ワルファリン開始半年後にDOACに変更した。診断時点をベースラインとする場合、この研究対象者はワルファリン群に分類されてしまう。この場合、途中からDOACを用いた症例を追跡開始時点からDOAC群に分類し解析すると、ワルファリン投薬期間（DOACの投与が開始される前の時間）をDOACにより生存できた期間と誤分類するため、DOACにより生存できたかのようなバイアスが生じる。こうした時、DOACにより生命予後が良くなったのではなくて、ただ単にDOACによる治療を受けるためにはそもそも生存していなければならなかったという意味を込めて、不死身時間バイアスと呼ばれる。

事例2

電子カルテデータ等既存情報を用いた研究で、肺がん患者を対象に複数の抗がん剤で治療を行ったほうが、単剤による治療を受けた患者より生命予後が良いという結果となった。この場合、曝露の状態（複数か単剤か）をベースライン時点（追跡開始時点）で定義せず、追跡開始以降の時点（結果としてどうなったか）で定義している。複数の薬剤を使用するためには生存していなければならず、複数の薬剤で治療したから生命予後が良くなったのか、長生きしたから複数の薬剤で治療できたのかが分からない。複数の薬剤を使用したことにより生命予後が良くなったのではなくて、ただ単に複数の薬剤で治療を受けるためには生存していなければならなかったというバイアスであり、これを不死身時間バイアスという。

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後ろ向きコホート研究

共通の背景を有する（例えば特定の疾患に罹患した）集団（研究対象者）を過去にさかのぼって調査し、あらかじめ計画していた測定値の経時的変化と当初異なった形質との相関を見る研究。
言い換えると、過去のある時点（特定の年月日、あるいは各症例における疾患の発症日など）を起点とし、その時点でアウトカムの起こっていない集団を現在に至るまで追跡調査し、起点（追跡開始時点）における形質（疾病・状態など）と追跡開始後に発生したアウトカムとの関連を見る研究である。曝露がアウトカムより先に起こることにより、因果関係の評価が可能である。
組み入れ・除外基準は追跡開始時点のデータにおいて定義しておく必要がある。
死亡者は除外する等、追跡開始後のデータによって除外する場合は、選択バイアスが起こる可能性がある。
×
選択バイアス
- 研究対象者の選択方法に偏りがある場合に起こる。特に比較群間で研究対象者の選択方法が異なり、それがアウトカムに影響を及ぼす場合にバイアスを生じる。
- 研究を行う場所、対象者を集める方法、研究参加後の脱落など、様々な場面で生じうる。
- 解析では対応できない。
- 研究計画段階で目的とする母集団を正しく代表する調査対象集団を選択することが重要である。また、調査対象集団の研究参加率を高めることも有効である。
- 研究対象者の中で治療A、治療Bが選択される理由によるバイアス（治療選択バイアス。例えば重症者に治療Bが選択される傾向があった場合）は交絡バイアスに含まれるものであり、選択バイアスとは異なる。
‡事例（クリックして表示）

事例1
従来治療Aと新規治療Bを後ろ向きコホート研究としてレジストリーデータを用いて比較した際、治療Aは日常診療として幅広い患者が対象に含まれていたが、治療Bについては全身状態が非常に悪い患者さんは除外されていたためにバイアスがかかった。
事例2
世帯所得と肥満の関係を調べる目的でアンケート調査を行った。世帯所得と肥満には関連性は見られなかったが、それは低所得世帯または高所得世帯ほどアンケートに答えていないことが原因であったと考えられる。
事例3
生活習慣と認知症発症の関連を見る研究で、認知症の人は、食生活や生活習慣等特定の危険因子を覚えていない可能性がある。このような場合、関連性を誤って評価する可能性がある。
事例4
末期腎不全に対する維持透析導入のタイミングが予後に影響するか検討する研究で、早期導入群（eGFR 10-14 mL/min/1.73m²）と後期導入群（eGFR 5-7 mL/min/1.73m²）では死亡率に差が無かった。早期導入群より、遅く透析導入をした群に、全身状態が良く比較的健康な患者が多かったのかもしれない。
（⇒初めてeGFR 10-20mL/min/1.73m²を観測した時点を観察開始時点とし、血圧や併存疾患等の交絡因子を調整することで、選択バイアスの影響を回避することができる）
データは研究目的で収集されていないため、交絡となる因子を十分に収集できない、曝露と背景因子の測定のタイミングが不明である等、情報バイアスが起こる可能性が高いので注意が必要。
×
情報バイアス
- データの取り違いや測定方法が不十分であるために、収集されたデータに偏りが生じること。特にアウトカムに関連する情報の誤分類が比較群で異なる場合にバイアスを生じる。
‡事例（クリックして表示）

事例1
飲酒歴や喫煙歴の自己申告は、過少申告の可能性がある。
事例2
質問者が対象者の疾病状況を知っている場合、要因への曝露について繰り返し質問したり、回答を誘導することにより、あたかも疾病群で要因への曝露が多いようなデータが得られる。
事例3
家庭血圧を測定する際、対象者が指定された血圧測定法を遵守せず、真の値より血圧値が高く（または低く）測定された。
事例4
電子カルテデータ等データベースを用いた研究において、転院後にアウトカムが発生した患者の情報が収集できず、アウトカムが発生しないと誤分類された。
一方、前向きコホート研究と同様、曝露が追跡開始時点（ベースライン時点）で定義されておらず、追跡開始後のデータで曝露を定義する場合は、曝露が発生する前のデータを曝露ありと定義することで不死身時間バイアスが起こる可能性がある。
曝露の状態が追跡中に変化する場合、曝露の変化を無視する、変化時に追跡を終了する（中途打ち切り、Censoring）等、解析を始める前に決めておく必要がある。（‡解説2の例参照）
曝露状況が時間とともに変化し、それがアウトカムに影響を及ぼすと考えられる場合は、統計解析手法について専門家に相談し計画するべきである。（代表的な解析方法とcandidateを示すようにする）。

‡事例（クリックして表示）

事例

30年前のある時点において、中皮腫に罹患のない研究対象者を30年間追跡し、追跡開始時点でアスベストを防音材として使う建設工事現場で働いていた人と、アスベストに曝露されない工事現場で働いていた人の間で、30年間における中皮腫の発症率を比較する。

チェック項目

データは全て取得可能な状態か。

死亡者は除外する等、追跡開始後のデータによって研究対象集団から除外する場合はないか。

曝露は追跡開始時点（ベースライン時点）で定義されているか？

曝露の状態が追跡中に変化する場合、統計解析について専門家に相談したか？

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症例対照研究（ケース・コントロール研究）

アウトカム（結果）の起こっている集団を優先的にサンプリングし、起こっていない集団からはランダムサンプル等の手法を用い部分的にサンプリングする。
症例対照研究の症例（ケース）とはアウトカムを意味しているので、症例という言葉に惑わされないようにする（症例ではなくケース=アウトカムという意味）。ケース（症例）という言葉を「疾患」と理解し、疾患ありなしの間で比較を行う研究のことと、誤って狭く理解している場合が散見される。
曝露データ等の収集に費用や時間がかかるなどの理由で、全員のデータを解析に使用できない場合に、統計的検出力を担保しながら必要症例数の最小化を目的として行う研究であり、解析に必要なデータのすべてがすでに収集されている場合は用いない（後ろ向きコホート研究として実施可能なので）。
イベント発症率は算出できないが、稀なイベントを検出することが可能。
結果のイベントが起こった後にデータを取得するデザインなので、作為的なデータ取得になりがちであり、慎重にデザインする必要がある（例えば、ある疾患とリスク因子の関連を調べる研究で、特定の病院Aの入院患者から症例（ケース）を集めた場合、コントロールになる研究対象者が別の都道府県に住んでいる場合、コントロールとして選出された研究対象者が仮にこの疾患に罹患したとしても、病院Aに行く可能性は低く、ケースとしてデータが取得されないので、選択バイアスを生む可能性がある）。
ある疾患とリスク因子の関連を調べる研究で、その疾患に罹患しているかどうかを把握した上で、リスク因子の有無を測定する場合、その疾患に罹患した人ほどリスクありと誤分類することで関連性を過大評価してしまうことがある。この場合、リスクの判定者に対して、疾患情報は盲検化すべきである。

‡事例（クリックして表示）

事例1

新型コロナウィルス感染で重症化した患者集団のA社mRNAワクチンの接種率を、軽症に終わった患者集団の接種率と比較する。
（⇒軽症に終わった患者全員のワクチン接種についてすでにデータが取得済みの場合は、症例対照研究ではなくコホート研究となる。症例対照研究は、ワクチン接種についてのデータが研究開始時点で取得されていない場合、重症化した患者については優先的にワクチンの接種有無についてデータを取得するが、軽症に終わった患者については全員でなく部分集団を用いる場合に相当する。軽症に終わった患者のうち誰のデータを取得するかについてはランダムサンプル等が用いられることが多い）

事例2

前立腺がん患者で発症5年以内に亡くなった人（ケース）と、前立腺がんを罹患しているが発症から5年以降生存している人（コントロール）との間で、PSAによるスクリーニングの割合を比較する研究。

チェック項目

コントロールの選択方法に偏りはないか。

コントロールは、症例が得られた母集団を代表しているか？

コントロールに症例が起こった場合に、症例としてデータ取得可能か？

曝露情報の取得にバイアスがないか（想起バイアスなど）。

共通の留意事項

P 7/10

研究を信頼でき、意味のある（科学的に妥当である）ものにするためには、研究結果の内的妥当性と外的妥当性の両方を満たす必要がある。
- 内的妥当性とは、研究結果が、研究データが収集された集団で正しく因果関係を検証できていること。
- 外的妥当性とは、研究結果が得られた直接的な集団のみでなく、研究データが収集された母集団においても得られた研究結果が当てはまる（一般化できる）こと。
例えば、二重盲検の無作為化試験の結果は、内的妥当性は成り立つと考えられるものの、外的妥当性が成り立ちにくいと言われている。特に組み入れ・除外基準をより厳しく設定する場合、研究に参加した集団では研究結果は正しいかもしれないが、実臨床の患者と研究の参加者が大きくかけ離れる場合が多く、研究結果を実臨床に反映することが困難なことが多くある。最近では、研究結果をより実臨床に反映させるため、組み入れ基準や除外基準を厳しく定めない（より実臨床に近づけた）Pragmatic Trialという、より実践的な臨床試験が多く実施されてきている。
内的妥当性がない研究はそもそも外的妥当性が成り立たない。内的妥当性と外的妥当性を評価する場合、情報バイアス、選択バイアス、交絡バイアスの3つのバイアスを考慮する必要がある。

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バイアスへの対処

データの誤分類を情報エラーというが、バイアスとはアウトカムに関連する情報の誤分類が比較群間で偏って起こることで生じる。
×
誤分類
- 情報バイアスの一種で、アウトカムまたは曝露に関する情報が誤って分類されることによって生ずるバイアスのこと。
- ケースとコントロール、または治療群と非治療群で誤分類の程度が異なる場合（差異的誤分類、differential misclassification）は、関連性を過小評価することも、過大評価することもある。これに対し、それぞれのグループで同じ割合だけ（ランダムに）誤分類が起こっている場合（非差異的誤分類、non-differential misclassification）では、関連性は通常過小評価されることが多い。
- 差異的誤分類（ケースとコントロール、または治療群と非治療群で誤分類の程度が異なる）の中でよく見られるのが想起バイアスである。
‡事例（クリックして表示）

事例1
無症候性心筋虚血の発生と喫煙の関連を検討する後ろ向きコホート研究において、非喫煙者と比較して喫煙者の方がより積極的に心筋虚血評価の検査を実施されていた。
（⇒アウトカムの差異的誤分類によって、曝露の影響が過大評価された）
事例2
脂質摂取量と閉塞性肺疾患発症との関連を検討する研究で、観察期間中平均して摂取総カロリーの30%以上が脂質による対象者を多量摂取群、30%未満を少量摂取群とした。食事中の脂質量や総カロリーの測定には一定の誤差が生ずるが、脂質摂取量と閉塞性肺疾患の診断検査の実施のされ方には一般的に差は無いと考えられる。
（⇒二値的な曝露の誤分類が疾病に関して非差異的である場合、効果の推定値はbias toward the null、すなわち「効果なし」の方向に働く）
影響を与えるバイアスを網羅的に検討することが必要なのだが、研究者自身だけではバイアスに気付き難いため、研究組織全体・研究者間で検討してみることが重要である。
情報バイアスとは、曝露、背景因子、アウトカムの測定における誤分類で、比較群間で情報の質（正確さ）が異なる場合に起こる。情報バイアスは統計解析では調整できないので研究デザインの段階で考慮に入れる必要がある。
選択バイアスとは、研究への研究対象者の選択が、研究結果を一般化したい母集団と系統的に異なる集団である場合に起こる。選択バイアスは統計解析では調整できないので研究デザインの段階で考慮に入れる必要がある。
交絡バイアスとは、アウトカムに影響を及ぼす因子が曝露群間（比較群間）で異なる場合に起こる。例えば、治療効果を比較する場合に、重傷者ほど治療を受けやすい等、治療選択に関連する因子がアウトカムに影響を及ぼす場合に起こる治療選択バイアスは交絡バイアスである。交絡バイアスは選択バイアスと混同されることが多いが、交絡バイアスは内的妥当性に影響し、選択バイアスは外的妥当性に影響する。この交絡バイアスは統計解析手法を用いて調整することが可能であるが、選択バイアスは統計手法で調整することはできない。
×
交絡
- 薬や治療法など研究対象因子の効果が、研究対象外の要因と絡み合って正しく評価できないこと。
- 治療群ほど重篤者が多いなど、比較群間で背景が異なる場合起こる。
- 交絡をおこす要因（因子）を交絡因子と呼ぶ。
- 統計解析である程度は対応可能である。
（例）ある大学病院のデータベースを用い心臓病ハイリスク患者に対しアスピリンの心血管疾患発症予防の有効性と安全性を調べるコホート研究において、年齢、性別、BMI、喫煙状態、心疾患の既往、合併症（糖尿病、高血圧、脂質異常症）の有無など背景因子のずれを調整するため、多変量解析を行った。多変量解析では、解析で用いられた因子の一つでも欠損した場合、その患者のデータを解析で用いることができない。この場合、多変量解析により交絡バイアスは調整できる。つまり、内的妥当性は成り立つが、欠損値のある患者データを解析から除外することで、選択バイアスが起こり、結果の一般化が困難になり、外的妥当性が成り立たなくなる。

×
コホート
ある特定の対象集団のこと。コホート研究とは、ある要因を持つ集団（曝露群）と持たない集団（非曝露群）を追跡し、その要因と疾病や治療効果を比較検討する研究のこと。
×
多変量解析
- RCTのように介入の有無以外の背景因子が比較群間でそろっている場合、比較群間でアウトカムを直接比較しても交絡によるバイアスは生じない。
- 多変量解析とは、一つのアウトカムに対して寄与する複数の因子の影響を考慮した上で、それぞれの因子がアウトカムに及ぼす関連性を分析する統計手法の総称である。
- 観察研究では、無作為化が行えないことにより、比較群間で背景因子にずれが生じ、交絡が起こる。その交絡を補正する手段として、曝露（研究対象の治療等）の効果を解析する際に、背景因子がアウトカムに及ぼす影響を考慮し、数学的に背景因子のずれから起こるアウトカムへの影響を考慮した上で、研究対象となる曝露因子の影響を解析する目的で多変量回帰分析が一般的に利用される。
- 一方、多変量回帰分析で調整可能な因子は、説明変数として解析で考慮された因子に限られるため、未知あるいは未測定の因子を含め比較群間で背景をそろえることができる無作為化に置き換えられるものではない。
- 多くの説明変数を回帰分析に加える場合、それに伴い十分な症例数を担保するべきである。多変量解析で考慮する説明変数を選択する際に、単変量解析等解析結果によって選別する方法は避けるべきである。原則は、解析を始める前に、交絡になりえる因子、つまりアウトカムに対して因果関係を持つと臨床的に考えられる変数のうち、関連性の高いものから順に選択するべきである。
- 説明変数を回帰モデルに多く入れ過ぎてしまうと結果が不安定になるため、考慮できる（モデルに加えられる）変数の数は症例数によって限られている。目安として、アウトカムが連続変数の時に用いる線形回帰モデルでは症例数/15個、アウトカムがイベントの有無のような2値変数の時に用いるロジスティック回帰分析の場合は、イベント有り無しの少ない方の数を10で割った個数、アウトカムがイベント発生までの時に用いるコックス比例ハザードモデルでは、イベント数/10が目安となる（参考資料2）。

‡事例（クリックして表示）

事例

無作為化比較試験で、新薬で強い副作用が起きたことでプラセボ群よりも多くの研究対象者が研究から脱落している場合、プラセボ群で死亡者の割合がより多く出たとしても、それは新薬群において脱落により死亡が確認できないことによるのかもしれない。
（⇒この場合、脱落が比較群間でランダムに起こっていれば、新薬の効果は過小評価（Bias toward the null）より保守的な結果となるのでそれほど問題とならないが、脱落が比較群間でランダムでない場合（偏りがある場合）解析結果にバイアスが生じる）

チェック項目

結果に影響するバイアスの検討を複数の研究者で網羅的に行ったか。

結論に影響を与え得るグループ間の背景のずれの存在の可能性を検討したか。

マッチング研究であればマッチングの基準を明確に記載しているか。

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交絡への対処

無作為化の行われていない観察研究では、比較群間に背景のずれが生じることが多い。この背景のずれを解析で考慮せず、アウトカムを比較する場合に、曝露とアウトカムとの因果関係が無くても誤って関連があるかのような結果になることがある。
研究デザインの段階で、交絡因子の影響を考慮し、対象の選択（組み入れ・除外基準やマッチングの基準等）を検討することが重要である。
交絡は以下の3つの条件がすべて重なって起こる。（‡解説3の例参照）

①
交絡因子がアウトカムに対して因果関係を持つ。

②
交絡因子が研究対象因子である曝露因子と相関関係にある。

③
交絡因子は曝露因子とアウトカムの関連に対して中間因子ではない。
※中間因子：媒介因子とも呼ばれ、曝露とアウトカムの因果経路の一部として影響を及ぼす因子。例えば、スタチンはコレステロール値を下げることで心血管イベントのリスクを下げる。この場合、スタチン投薬後のコレステロール値はスタチンと心血管イベントに関して中間因子となる。

（新谷歩著『あなたの臨床研究応援します：医療統計につながる正しい研究デザイン、観察研究の効果的なデータ解析』、羊土社、2019、p.101より抜粋）

データ解析においては、誤った統計手法を用いると誤った結果を導く可能性があることに留意する必要がある。データ解析段階で観察データの交絡因子を制御できる対応方法として、層別解析や多変量回帰分析やマッチングがある。
層別解析とは、交絡の有無によってデータを別々に解析する手法である（スタチン投与群と非投与群で年齢の分布が異なる場合、高齢者と若年者に分けてスタチンの効果をそれぞれ解析する等）。
多変量回帰分析とは、観察研究では、曝露の有無以外の複数の背景因子を説明変数として回帰分析で考慮することにより背景因子のずれから引き起こされるアウトカムのずれを数学的に計算し、調整する方法である。
マッチングとは、曝露あり群の研究対象者と背景が一致した曝露なしの対象者を個々に選択し、研究に組み入れることで比較群間の背景をそろえる方法である。複数の背景因子を同時にそろえる方法として、傾向スコアによるマッチングがある。
傾向スコアとは、背景情報をもとに計算した各研究参加者が曝露を有している（研究対象となる治療を受けている）確率のことであり、処方確率とも呼ばれる。傾向スコアは、マッチングの他に、層別解析や重み付け解析などに利用される。
層別解析や多変量解析、傾向スコアを用いたマッチングや重み付けなどを行う場合には、その具体的な手法について事前に決定しておくことが望ましい。
いずれの場合も、交絡除去に対応できる十分な症例数を確保することが重要である（参考資料2、参考資料3）。

×

傾向スコア

傾向スコアとは、治療など特定の医療行為（処置）の効果を調べる際に用いられる手法であり、対象となる医療行為を患者が受ける確率を、背景情報をもとに計算したもの。複数の背景因子を一つのスコアに集約することができ、そのスコアを用いて、曝露群と非曝露群間において背景因子の分布を均衡にするための統計学的な手法。
（例）高齢で重症なほど特定の治療を受ける（又は受けない）確率が上がる。
傾向スコアが類似する研究参加者を比較群間でマッチすることによって、傾向スコアの計算時に使用した背景因子の分布を比較群間でそろえることができ、これを擬似ランダム化と呼ぶ。ただし、バランシングが保証されるのはスコアの推定に用いた背景因子についてのみである。
傾向スコアの推定には、曝露因子の種類によって2値ロジスティック回帰分析や多項ロジスティック回帰等を用いた様々な方法が提案されており、最近では機械学習を用いた手法等も提案されている。一方、マッチング後のデータ数は元データ数よりも必ず小さくなる。マッチング後のデータ数が少なくなるという問題を改善する一つの方法として、逆数重み付け（Inverse Probability of Weighting; IPW法）が行われることがある。
マッチングでは、アウトカムを起こしやすいため薬剤の投与等の曝露の必然性が高く（傾向スコアが大きく）かつ実際に薬剤の投与等が選択された患者集団や、傾向スコアが極めて低くかつ曝露をうけていない（薬剤非投与）患者群はマッチできず、曝露、被曝露両群で、傾向スコアが同程度の言わば中間的なグループが解析の対象になる。したがって、どの集団がマッチングで選択されたかによって、結果の一般化が難しくなることがある。これらの点を踏まえて、解析にはマッチングのほかに層別化、逆数重み付けなども利用されることがある。

‡事例（クリックして表示）

事例1

心臓病ハイリスク患者において薬剤Aの心血管疾患発症予防効果を調べるため、年齢、性別、BMI、喫煙状態、心疾患の既往、合併症（糖尿病、高血圧、脂質異常症）の有無などから、既に薬剤Aを使用している確率（傾向スコア）を算出し、曝露群（薬剤A使用）一人一人に対し、傾向スコアが同程度と共用できる範囲内で薬剤A非使用者のマッチングを行い非曝露群とした。
（⇒傾向スコアを用いたマッチング）

‡事例（クリックして表示）

事例1

ダークチョコレートを好む人とミルクチョコレートを好む人について寿命を比較したところ前者が有意に長かったので、チョコレートはダークの方が健康に良いと結論付けたが、ダークチョコレートを好む人は、とかく、食事や運動といった生活習慣を健全に保つことによる差なのかも知れない。

事例2

新薬と既存薬の影響を比べる場合、新薬を用いた人は重症な人が多かったために、新薬と既存薬の効果に違いがなくとも、新薬に効果がないという結果になることがある。

‡解説3（クリックして表示）

例

高コレステロール血症の患者さんを対象に、スタチン投与群と非投与群で心血管イベントの発症率を比べる研究において、スタチンを投与された対象者の平均年齢が非投与群より10歳高齢であった場合、投与群のほうが心血管イベントの発症率が高いという結果が出たとしても、それはスタチンが原因であるとは言えない。この場合、アウトカムである心血管イベントに対して因果関係を持つ「年齢（交絡因子）」が比較群間で偏っている（年齢とスタチンの投与の有無の間に相関がある）ことにより、見せかけの関連性が出てしまうことを指す。この場合、スタチン投与後のコレステロール値は中間因子となる。スタチン投与群と非投与群で投与後のコレステロール値が異なっていても、これは交絡とは考えない。なぜならば「スタチンを投薬したことに起因してコレステロール値が下がる」と考えられるので、コレステロール値は交絡因子ではなく、中間因子として扱う。

チェック項目

研究デザインの段階で、交絡因子の影響を考慮し、対象を選択したか。

データ解析において、層別解析、回帰分析など具体的な対応を検討したか。

層別解析や多変量解析、傾向スコアを用いたマッチング、重み付けなどを行う場合、その具体的な手法について事前に専門家に相談したか。

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欠損データについての報告・対処

欠損データは研究対象者が来院しなかった、データの取得忘れ、データの入力し忘れなどが原因で生じる。本来得られるはずだった解析結果が得られにくくなったり、データ数が少なくなったり、研究の信頼性に係わるなど、不都合が生じる可能性がある。
したがって、本来はすべてのデータを取得し欠損データが生じないように、計画時に慎重に検討し、欠損によって起こりうる影響（結果）と、それに対処するための戦略を検討することが重要である。
多くの統計手法はデータに欠損がある研究対象者を除去するため、解析では欠損値のないコンプリートデータのみを用いた手法が使用されているが、欠損が完全にランダムに生じている場合を除いて選択バイアスが生じる可能性がある。
例えば、多変量解析では、解析で用いられた変数が一つでも欠損している場合、その研究対象者（研究参加者）全体のデータが解析から除外される。それにより選択バイアスが起こる可能性がある。
イベント情報などに欠損がある場合、「イベントなし」と分類することによって情報バイアスが生じているケースがある。イベントの有無などのデータにおいては、未回答等の欠損データによりイベントなしに分類されたのか、回答ありでイベントなしに分類されたのか区別が必要である。
最近では、観察された情報を用いて、統計的に欠損データを推測し補完（代入）する方法（多重代入法／多重補完法など）もあり、コンプリートケースのみによる選択バイアスを防ぐために、その使用が推奨されている（参考資料4）ので、欠損データの取り扱いについて研究計画段階で検討しておくことが必要である。

チェック項目

欠損を減らすための適切な方法を検討しているか。

欠損によって起こりうる影響（結果）と、それに対処するための戦略を検討したか。

コンプリートデータのみを用いる場合、欠損が生じた理由と欠損がランダムに起きていることを確認したか。